Liečba a manažment hemofílie

Minulosť liečby hemofílie

Až do 50-tych rokov 20.storočia bola hemofília a ostatné vrodené poruchy zrážania krvi de facto neliečiteľné ochorenia a pacienti sa dožívali priemerne 11 rokov, čo bolo významne ovplyvnené faktom, či prišlo nezastaviteľné krvácanie nezlúčiteľné so životom skôr, alebo neskôr. Jedinou, ale veľmi neefektívnou možnosťou bola transfúzia celej krvi. Tá ale obsahovala len malý zlomok koagulačného faktora a bola len málo efektívna. Po 2.svetovej vojne sa dostala do popredia výroba a medicínske využite krvnej plazmy ako transfúzneho lieku. Krvná plazma je zložka krvi, ktorá predstavuje cca 55% jej objemu. Tvorí ju voda, minerály, bielkoviny (medzi nimi aj koagulačné faktory) a iné dôležité látky okrem krvných buniek. Práve odstránením buniek (červené krvinky, biele krvinky, krvné doštičky) vzniká krvná plazma. Pre uchovanie svojej funkcie sa musí skladovať zmrazená, preto celý názov transfúzneho lieku je „čerstvá zmrazená plazma“ v skratke ČZP. V určitých prípadoch sa v medicíne využíva aj dnes. Na liečbu hemofílie vo vyspelých krajinách však už nie. Pre pacientov s hemofíliou to však znamenalo v tom čase pokrok a nádej, že pri vážnejších úrazoch môžu prežiť. Čerstvá zmrazená plazma obsahuje síce koagulačné faktory vo vyššom množstve ako celá krv, ale stále ňou nebolo možné dosiahnuť také hladiny v krvi, ako majú zdraví ľudia. Tak ako na celom svete, použitie ČZP sa využívalo pri hemofílii aj v Československu. Bolo však nutné vnútrožilovo podávať veľké objemy plazmy a liečba trvala niekoľko dní až týždňov. To bolo často spojené s dlhými hospitalizáciami, opakované spontánne krvácania do kĺbov pri ťažkej hemofílii sa nedarilo liečiť adekvátne, kĺby sa poškodzovali a vznikala hemofilická artropatia. Aj keď liečba čerstvou zmrazenou plazmou priniesla nádej, že pacient pri krvácaní prežije, nedarilo sa predchádzať hemofilickej artropatii a kvalita života pacientov bola nízka. Pacienti boli už v mladom veku invalidizovaní a trpeli veľkými bolesťami. V 70-tych rokoch 20.storočia sa podarilo vyvinúť koncentrovanejšiu formu čerstvej mrazenej plazmy, ktorá obsahovala vyššiu koncentráciu faktorov a nazývala sa „kryoprecipitát“. V najvyspelejších krajinách sa však v 70-tych rokoch začali dostávať do popredia úplne nové lieky na liečbu hemofílie, ktoré nazývame koncentráty koagulačného faktora. Jedná sa o liek v ktorom sa podarilo izolovať veľké množstvo faktora, stabilizovať ho vo forme prášku rozpustného v tekutine a následne ho aplikovať do žily po rozriedení. Výhodou bolo, že uvedený liek obsahoval len ten konkrétny potrebný faktor a neobsahoval ostatné, pre pacienta zbytočné súčasti ako ČZP, alebo kryoprecipitát. Po príprave na vnútrožilovú aplikáciu bol koncentrát stále malého objemu, teda prvýkrát bolo možné aplikovať množstvo faktora na dosiahnutie hladín podobných, alebo aj prevyšujúcich hladiny faktorov v krvi zdravých jedincov. To významne zlepšilo kvalitu života a umožnilo aj zložitejšie chirurgické operácie. S možnosťou transportu týchto liekov sa významne zlepšili možnosti pacientov cestovať. Bohužiaľ výroba liekov z ľudskej plazmy, či už to bola čerstvá zmrazená plazma, kryoprecipitát, ale aj samotné koncentráty koagulačných faktorov so sebou niesla vtedy ešte nepoznané riziká prenosu krvou prenosných infekčných vírusových ochorení ako HIV a hepatitída C. Pacienti s hemofíliou, ktorí boli vzhľadom na opakované krvácania vystavení veľkým objemom uvedených liekov sa vo veľkom počte nakazili HIV aj hepatitídou C na celom svete. Na Slovensku bolo hepatitídou C nakazených 144 pacientov s vrodenými poruchami zrážania krvi, z toho 120 s hemofíliou. Vírusom HIV nebol na Slovensku nakazený nikto. Treba však doplniť, že vírus HIV bol objavený len v roku 1983 a vírus hepatitídy C v roku 1989. Odvtedy sa venovala maximálna pozornosť tomu, aby sa ďalej pri výrobe zamedzilo prenosu akýchkoľvek krvnou prenosných vírusových ochorení a preto súčasné koncentráty koagulačných faktorov považujeme za vysoko bezpečné. Koncentráty koagulačných faktorov sú na Slovensku dostupné od roku 1992.  

Súčasnosť liečby hemofílie 

V súčasnosti je vo svete približne 400 000 pacientov s hemofíliou. Z nich ale len 25% má prístup k adekvátnej liečbe. Za adekvátnu liečbu považujeme liečbu koncentrátmi koagulačných faktorov s možnosťou preventívnej liečby za účelom prevencie vzniku hemofilickej artropatie. V Slovenskej republike je aktuálne približne 700 pacientov s hemofíliou. Približne 600 je pacientov s hemofíliou A a približne 100 je pacientov s hemofíliou B. V rámci Slovenskej republiky nie sú regionálne rozdiely a všetci pacienti majú rovnaký prístup k liečbe, ktorá je plne hradená z verejného zdravotného poistenia. Liečba pomocou koncentrátov koagulačných faktorov spočíva vo vnútrožilovom podaní chýbajúcej bielkoviny do krvi, čím sa zapojí do procesov zrážania krvi a to sa obnoví. Výsledkom je zastavenie krvácania, alebo normálna krvácavosť pri plánovanom chirurgickom zákroku. Odborne takýto druh liečby nazývame „substitučná liečba“ (substitúcia – náhrada), alebo „faktorová liečba“. Každá molekula koagulačného faktora, ktorá sa v tele vytvorí sa po určitom čase opäť rozpadne. U zdravých ľudí je ale tento rozpad kompenzovaný neustálou tvorbou, teda hladina v krvi nepoklesne. Čas za ktorý hladina faktora v krvi klesne o polovicu nazývame odborne polčas rozpadu a v liečbe hemofílie ma zásadný význam. Polčas rozpadu F VIII je cca 12 hodín a polčas F IX je cca 16 hodín. Keď podáme vnútrožilovo koagulačný faktor do tela, má presne rovnaký polčas a za určitý čas z tela vymizne. Preto ak je potreba udržania hladiny faktora dlhšie, sú potrebné opakované dávky. Musíme si uvedomiť, že hojenie rany v stene cievy je dynamický proces a vyžaduje prítomnosť koagulačných faktorov aj vtedy, keď už krvácanie nie je navonok prítomné. Je potrebné udržanie krvnej zrazeniny a obnovu fibrínových vlákien až dovtedy, kým sa rana v stene cievy nezacelí. Ak by došlo k poklesu faktorov v krvi skôr, fibrínové vlákna sa prestanú tvoriť a ak rana v stene cievy ešte nie je zacelená výsledkom je znovuobjavenie krvácania. Na malé poranenia väčšinou postačuje jednorázová dávka, na väčšie poranenia ako napr. krvácanie do kĺbu, alebo svalu je potrebné dávku opakovať. Dĺžku trvania liečby určuje lekár. Liečbu koncentrátmi koagulačných faktorov delíme na liečbu podľa potreby (lek. on demand), čo znamená, že liek je podávaný iba v prípade krvácania, alebo prípravy na invazívny výkon a preventívnu liečbu (lek. profylaxia, profylaktická liečba), kedy sa liečbe podáva pravidelne. Výber liečby závisí od druhu a závažnosti poruchy zrážania krvi. Pri ťažkej hemofílii je vždy nutná profylaktická liečba hlavne z dôvodu prevencie spontánnych krvácaní do kĺbov. Desaťročia sa špecialisti v liečbe hemofílie snažili zistiť prečo spontánne krvácania do kĺbov a svalov vznikajú a ako im predchádzať. Nepodarilo sa to a preto sa prístup v 80-tych rokoch 20.storočia zmenil. Pozornosť sa upriamila na fakt, že spontánne krvácania sú typické pre ťažkú hemofíliu (hladina faktora pod 1%) a pri strednej ťažkej hemofílii vznikajú len raritne a pri ľahkej hemofílii vôbec. Preto podaním preventívnych dávok faktora 2-3x týždenne, rešpektujúc polčas rozpadu faktora sa dá dosiahnuť, že pacient nikdy neklesne pod hladinu 1% a z teoreticky zdravého (hneď po podaní), prejde rozpadom faktora a poklesom jeho hladiny do pásma ľahkej hemofílie, následne stredne ťažkej a tesne pred momentom poklesu pod 1% sa podá ďalšia dávka, teda pokles do pásma ťažkej hemofílie nenastane. To malo za výsledok významné zníženie, až absenciu spontánnych krvácaní do kĺbov a svalov a tým ukončenie invalidizácie pacientov. Profylaxia je aktuálne zlatým štandardom liečby hemofílie a pacienti ktorí ju podstupujú nemajú žiadne spontánne krvácania a po stránke pohybového aparátu sa nijak nelíšia od zdravých rovesníkov. Musíme však stále myslieť na poúrazové krvácania, na ktorého zastavenie nemusí preventívna dávka stačiť. O tých však na rozdiel od spontánnych vieme a doplňujúcou dávkou sa zabezpečí ich zastavenie. Na Slovensku je od roku 2004 profylaktická liečba plne dostupná. Ďalším vývojom sme pokročili k individualizovanej profylaxii, kedy sa dávka, frekvencia a dni podania prispôsobujú životu pacienta, napríklad najvyššia hladina po podaní sa časuje tesne pred hodinu telesnej výchovy v škole, tréning, alebo turistiku. Tak sa predchádza krvácaniu a pacienti žijú plnohodnotný život. Vďaka vyšetreniu hladín faktora v určitých časoch (farmakokinetika), je možné presne vedieť aká je hladina v určitom momente od podania dávky profylaxie. Pacient má tak predstavu, akú zaťaž môže podstúpiť. Krivka vývoja hladiny po podaní dávky sa previesť aj do aplikácie na smart phone, z ktorých najznámejšia sa nazýva FLORIO HAEMO. Pacient tak má o svojom ochorení vynikajúci prehľad a má ho pod kontrolou. V súčasnosti vo vyspelých krajinách, kde sa vo veci liečby hemofilie radí aj Slovenská republika je plne zabezpečená liečba koncentrátmi koagulačných faktorov, všetci pacienti majú prístup k profylaxii a môžu podstúpiť akýkoľvek operačný a invazívny výkon. Pacienti nastavení od narodenia na profylaxiu nemajú žiadne kĺbne postihnutie a žijú plnohodnotný život iba s miernymi obmedzeniami za účelom prevencie závažných úrazov (vyhýbanie sa rizikovým aktivitám a kontaktným športom). Koncentráty koagulačných faktorov delíme na plazmatické (vyrobené z ľudskej plazmy) a rekombinantné (vyrobené rekombinantnými technológiami a nepochádzajú z ľudskej plazmy). V prípade rekombinantných koncentrátov sú k dispozícii aj moderné formy s umelo predĺženým polčasom rozpadu. 

Komplikácie súčasnej liečby hemofílie – inhibítor

S rozvojom liečby hemofílie v zmysle podávania koncentrátov koagulačných faktorov sa objavil nová a zatiaľ stále najzávažnejšia komplikácia liečby hemofílie – inhibítor. Inhibítor je protilátka, ktorú vytvorí telo pacienta voči podávanému koncentrátu a ten sa stane neúčinný. Následne sa krvácanie nezastaví. Inhibítor je aktuálne závažnou a ťažko riešiteľnou komplikáciou liečby hemofílie aj v najvyspelejších krajinách. Pravdepodobnosť vytvorenia inhibítora je najvyššia kým nie je podaných prvých 100 dávok faktora. Preto sa hladina inhibítora do podania 100 dávok kontroluje pravidelne a následne 1x ročne. Ak sa inhibítor objaví, pacient musí byť intenzívne sledovaný v hemofilickom centre. Liečba inhibítora je veľmi zložitá. Krvácanie sa dá zastaviť iba podaním špeciálnych a vysoko nákladných liekov, ktoré nazývame „bypassové aktivity“ (bypass – premostenie) medzi ktoré patrí rekombinantný aktivovaný faktor VIIa a preparát FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity). Tieto preparáty zabezpečujú zastavenie krvácania a teda samotné prežitie pacienta. Okrem nich sa liečba sústredí na vyliečenie inhibítora pomocou tzv. „imunotolerančnej liečby“. Spočíva v podávaní vysokých dávok koncentrátov koagulačných faktorov po dobu dlhšiu ako 1 rok, čo je pre pacienta extrémne náročné. Vyžaduje zavedenie dlhodobého centrálneho žilového vstupu, časté kontroly v hemofilickom centre a početné hospitalizácie pri krvácavých komplikáciách. Aj napriek pokročilej liečbe inhibítor zostáva najzávažnejšou komplikáciou hemofílie.

Budúcnosť liečby hemofílie

S budúcnosťou liečby hemofílie sa spájajú nové výzvy ako liečbu ešte zlepšiť. Sú to napríklad výzvy ako zmeniť predsa len trochu nepraktické vnútrožilové podávanie na komfortnejšie podkožné, alebo hemofíliu úplne vyliečiť pomocou génovej terapie. Za posledné roky došlo k významným pokrokom vo vývoji nových liekov pre hemofíliu.

Nefaktorová liečba

Pod pojmom nefaktorová liečba rozumieme vytvorenie nových molekúl, ktoré nie sú koagulačnými faktormi, ale potencujú procesy zastavenia krvácania na inom mieste a tým simulujú schopnosť krvi zastaviť krvácanie tak akoby sa v nej chýbajúci koagulačný faktor skutočne nachádzal. Významným zástupcom tejto skupiny liekov je emicizumab. Emicizumab je bišpecifická protilátka, ktorej molekula má 2 väzbové miesta. Jedno pre faktor IX a druhé pre faktor X. Sprostredkovaním zrýchlenia priblíženia ich molekúl významne potencuje procesy zrážania krvi aj v neprítomnosti faktora VIII. Imituje intenzitu zrážania krvi tak, ako by bola hladina F VIII cca 15%. Tým je zabezpečená veľmi kvalitná profylaxia a koncentrát koagulačného faktora sa doplňuje iba v prípade závažného krvácania, kedy je nutné mať hladinu vyššiu ak 15%. Tento liek však významne pomáha aj u pacientov s inhibítorom. Hlavne tých, kde imunotolerančná liečba nebola úspešná, alebo sa inhibítor u pacienta vrátil po tom ako sa pacient vyliečil. Tu je emicizumab schopný zabezpečiť kvalitnú profylaxiu imitujúcu 15% faktora VIII a v prípade závažného krvácanie sa pacientom podávajú bypassové aktivity. V Slovenskej republike je emicizumab dostupný, ale jeho nasadenie je vzhľadom na vysokú cenu prísne individuálne. Emicizumab sa podáva podkožne. Emicizumab sa vzhľadom na to, že k svojej funkcii potrebuje faktor IX, dá použiť iba na liečbu hemofília A, nie B. Ďalšími príkladmi nefaktorovej liečby sú napr. concizumab, ktorý pôsobí proti prirodzenej protizrážavej látke v krvi nazývanej TFPI (Tissue factor pathway inhibitor), ktorá za normálnych okolností slúži v krvi zdravých pacientov na prevenciu nadmerného a nepotrebného zrážania krvi. Jej utlmením sa opäť simuluje zrážanie krvi aj napriek absencii faktora. Podobným mechanizmom pôsobí aj fitusiran, ktorý blokuje tvorbu jednej z najdôležitejších látok proti zrážaniu krvi – antitrombínu a pôsobí teda veľmi podobným mechanizmom. Concizumab a fitusiran zatiaľ nie sú na Slovensku dostupné. 

Génová liečba hemofílie

Génová liečba je fenoménom posledných 2 desaťročí a pri všetkých ochoreniach funguje veľmi podobne. Cieľom génovej liečby je vyliečenie genetického ochorenia pomocou opravy konkrétnej poruchy v DNA v jadre bunky. Tak je tomu aj pri hemofílii. Génová liečba je veľmi finančne náročný a zložitý proces. Základom génovej liečby je využitie vírusu. Ako iste vieme, vírus je biologicky vnútrobunkový parazit, ktorý má unikátne schopnosti, ktoré sa nám ešte nepodarilo napodobniť, ale veda sa ich pri génovej liečbe rozhodla využiť. Vírus má schopnosť neporušene preniknúť stenou bunky a dostať sa do jej jadra. V jadre je DNA. Čítaním génov v DNA sa vyrábajú z aminokyselín bielkoviny. Tak sa v bunkách pečene vyrába faktor VIII a faktor IX. Ak sú gény pre tvorbu faktorov v DNA poškodené, faktory sa netvoria. Ak sa do jadra dostane vírus, dokáže vložiť svoje gény do DNA infikovanej bunky a zo zásob infikovanej bunky si vyrobiť vlastné štrukturálne zložky ďalších jednotiek vírusu (tzv. viriónov). Keď bunka vyčerpá svoje zdroje, ktoré boli určené primárne pre ňu, tak zahynie. Rozpadne sa a uniknú z nej tisíce nových viriónov vírusu, každý schopný rovnako infikovať ďalšiu bunku. Tento fenomén sa využíva aj pri génovej liečbe. Veľmi zjednodušene môžeme povedať, že sa využíva vírus, ktorý nespôsobuje u človeka nijaké ochorenia. Jeho genetická informácia sa upraví tak, aby dokázal vniknúť do konkrétnej bunky a prinesie tam funkčný gén pre koagulačný faktor. Takto upravený vírus nazývame vektor. Keď túto bunku „infikuje“, tak bunka začne vyrábať podľa prineseného génu molekulu koagulačného faktora. Je to však oveľa zložitejšie. Je potrebné zabezpečiť, aby „infekcia“ bola večná a aby bunka neumrela a ďalej plnila túto úlohu a aby sa takýto vírus nedokázal ďalej množiť. To je úloha vo výskume ďalších a ďalších modernejších vírusov. Niektoré vírusy sú už pripravené na liečebné použitie, ale zatiaľ mimo klinických štúdii nebola genetická liečba hemofílie aplikovaná. Problémom ostáva jej vysoká cena, ktorá presahuje 2 milióny EUR za 1 podanie.